Den sista fasen i reninsystemets utforskande tillhör utan tvekan läkemedelsindustrin. Införandet av ACE-blockerare markerar en hittills oöverträffad höjdpunkt som stimulerat intresset för reninsystemet på ett otroligt sätt. Tidigare hade man oftast räknat med reninsystemet som aktivt vid njurartärstenos och andra synnerligen svåra sekundära hypertoniformer men nu blev det snabbt klart att även vid primär hypertoni spelar reninsystemet en stor roll. Den amerikanske fysiologen Guyton har vältaligt framhållit att högt blodtryck inte kan vidmakthållas såvida inte njurens saltutsöndringsmekanismer är påverkade. Här spelar vasoaktiva hormonsystem en viktig roll och alldeles särskilt renin-angiotensinsystemet.

Redan Skeggs framhöll 1956 att blockad av angiotensin converting enzyme, ACE, skulle vara ett potent läkemedel. Hans forskargrupp försökte åstadkomma ACE-blockad men misslyckades.

Det dröjde tjugofem år innan ACE-blockad blev verklighet. Det började med att brasilianaren Sergio Ferreira framställde en "bradykininpotentierande faktor" ur ett huggormsgift från Amazonas, från den berömda ormen Bothrops Jararaca. Senare studier i bland annat nobelpristagen Vanes laboratorium i London visade att denna bradykininpotentierande faktor också var samma som angiotensin converting enzyme. Mycket av en slump fann man äntligen i början på 70-talet den peroralt aktiva blockeraren kaptopril som introducerades som aktivt läkemedel i slutet av 70-talet (11). Kaptopril har naturligtvis fått många efterföljare och antireninterapi har därför som är väl känt på ett par korta decennier revolutionerat den kardiovaskulära sjukvården.

Angiotensin II-receptorantagonister är en ny utveckling av antireninterapi (12,13,14). Den kan knappast sägas vara mer revolutionerande än ACE-blockaden men den är mer specifik och mindre biverkningsbelastad. Åtskilliga stora studier pågår just nu runt om i världen i syfte att kartlägga receptorblockadens möjligheter och svagheter, framför allt i jämförelse med ACE-blockad.

Genpolymorfism

Reninsystemet upptäcktes som ett tämligen enkelt tryckhöjande system, senare fann man att systemet också var sympatikusstimulerande och natriumretinerande och slutligen erkändes systemet också som en viktig tillväxtfaktor (Figur 5). Inte undra på om ett överaktivt renin-angiotensinsystem får stora konsekvenser och att antireninterapi kan vara mycket gynnsam vid en rad tillstånd.

Ett sådant potent system måste naturligtvis stå under genetisk kontroll och genpolymorfism visades först i reningenen (15). Därtill kommer att genpolymorfism har konstaterats i generna för såväl angiotensinogen (reninsubstrat), ACE och angiotensinreceptorer. Den kliniska betydelsen av enskilda polymorfismer, för att inte tala om kombinationer av polymorfismer, kan visa sig vara mycket stor. Vägen kan dock vara lång fram till en djupare förståelse av genpolymorfismernas betydelse för reninsystemets funktion.

Som ett av de basala integrativa kontrollsystemen för volym och tryck fortsätter reninsytemets struktur och funktion att fascinera forskare världen över. Den senaste forskningslinjen är studier av transgena djur där gener flyttas mellan olika species (16). Den närmaste 10-årsperioden kommer säkert att bjuda på många spännande nyheter om reninsystemets funktion baserat på studier av genpolymorfism och transgena djur.

Mattias Aurell
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Göteborg

Referenser

1. Tigerstedt R & Bergman PG. Niere und Kreislauf. Skand Arch Physiol 1898;8:
223-271

2. Munoz JM, Braun-Menendez E et al. Hypertensin: the substance causing renal hypertension. Nature 1939;144:980-81

3. Page IH & Helmer OM. Crystalline pressure substance (angiotonin) resulting from the action between renin and renin activator. J Exp Med 1940;71:29-50

4. Braun-Menendez E & Page IH. Suggested revision of nomenclature – angiotensin. Science NE 1958;127:242

5. Goormaghtigh N. Facts in favour of an endocrine function of the renal arterioles. J Path Bact 1945;57:392-85

6. Skeggs et al. The existence of two forms of hypertension. J Exp Med 1954;99:275-82

7. Laragh JH et al. Hypotensive agents and pressor substances. The effect of epinephrine or epinephrine angiotensin II and others on the secretory rate of aldosterone in man. JAMA 1960;174:240-243

8. Davis JO. Mechanisms regulating the secretion and metabolism of the aldosterone in experimental secondary hyperaldosteronism. Recent Prog Horm Res 1961;17:293-352

9. Genest et al. Adenocortical function in essential hypertension. In: Essential Hypertension, ed. Bock KD & Kotie PT, Springer Verlag, Berlin, 1960, pp 126-146

10. Gross F. Renin and hypertensin. Physiologische oder patologische Werkstoffe? Klin Wosch 1958;36:693-706

11. Ondetti MA, Rubin B & Cushman DV. Design of specific inhibitors of angiotensin converting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents. Science 1977;1996:441-444

12. Furukawa Y et al. Hypotensive immidazole derivatives. US Patent 4.340.598. Issued to Takeda Chemical Industries Ltd, Osaka, Japan, 1982

13. Wong PC et al. Non-peptide angiotensin II receptor antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1988;247:1901-20

14. Timmermans P et al. The discovery of a new class of highly specific non-peptide angiotensin II receptor antagonists. Am J Hypertens 1991;4:275s-281s

15. Rapp JH et al. A genetic polymorphism in the renin gene of Dahl rats co-segregates with blood pressure. Science 1989;243:542-44

16. Ganten D et al. Functional testing of components of the renin angiotensin system in transgenic animals. In: Renin and Angiotensin – A Centenary Symposium, ed. Ulfvendal H & Aurell M, Portland Press, London, 1998, in press.