Några historiska kommentarer om Renin-systemet

Vi firar 1997-98 hundraårsminnet av upptäckten av renin som utfördes av den store finlandssvenske fysiologen Robert Tigerstedt (1853-1923). Han var professor i fysiologi på Karolinska institutet i Stockholm 1886-1900 och mäkta berömd på sin tid.

Det finns många skäl att högtidlighålla denna upptäckt som är en av de stora i världen och säkert en av de allra största medicinska upptäckterna i Sverige. Den är en klassiker inom minst två områden, nämligen hypertoniforskning och endokrinologi.

Några ord om Robert Tigerstedt

Tigerstedts familj härstammade från Falun och utvandrade på 1600-talet till Finland och bosatte sig i Åbo. Många i släkten var framstående ämbetsmän och akademiker, och Robert Tigerstedts far var en känd historieprofessor. Robert Tigerstedt utmärkte sig tidigt för begåvning och studieflit och gjorde en blixtrande akademisk karriär. Sålunda var han färdig med läkarexamen redan vid tjugofem års ålder, disputerade vid tjugosju års ålder och blev laborator i fysiologi vid Karolinska institutet vid tjugoåtta års ålder, och fem år senare professor där. Han återvände till Helsingfors år 1900, dit han kallats till professuren i fysiologi, och stannade där resten av sitt liv. Tigerstedt var en utomordentligt mångsidig man som var aktiv såväl vetenskapligt som litterärt och dessutom var han en engagerad samhällsdebattör. Till Stockholm kom han närmast som neurofysiolog men utvecklades till cirkulationsfysiolog, en av samtidens främsta, och under senare delen av sitt liv ägnade han sig mycket åt metabolisk forskning. Han byggde bland annat en stor respirationskammare för humanstudier av energiomsättningen på sitt fysiologiska institut i Helsingfors.

Tigerstedts njurstudier

Trots en intensiv produktion skrev inte Tigerstedt mer än två arbeten om njurarnas funktion. Det första behandlade njurens genomblödning, som han först av alla bestämde med sitt berömda "Stromuhr", en blodflödesmätare. Han fann att njurblodflödet uppgick till minst tio gånger försöksdjurens medelblodflöde, en inte oäven uppskattning. Det andra arbetet beskriver upptäckten av renin. Detta forskningsarbete utfördes under några korta månader 1896–97, därför att Tigerstedt "behövde ett arbete" till medicinkongressen i Moskva 1897 där han var svensk hederspresident. Han presenterade där sitt arbete om renin och publicerade ett utvidgat abstrakt där han står som ensam författare. I rapporten som publicerades året efter i Skandinavisches Archiv für Physiologie (där han själv var huvudredaktör!) har han tagit med sin elev Bergman som medförfattare, men det är nog ingen tvekan om att det var Tigerstedt som utförde och skrev den dominerande delen av arbetet (1).

Idén till studierna hade Tigerstedt fått från "endokrinologins fader", den franske forskaren Brown-Sequard, som upptäckt hormoner från binjuren. Denna upptäckt ledde till ett mycket aktivt letande efter nya hormon i många av världens fysiologilaboratorier. Tigerstedt bestämde sig för att studera njurarna i syfte att finna ett hormon som styrde blodtrycket. Han gjorde därför koksaltextrakt av njure och injektion av detta extrakt höjde mycket riktigt blodtrycket. Han kallade själv den aktiva principen "renin" och experimenten finns ingående beskrivna i det berömda arbetet med den närmast visionära titeln "Niere und Kreislauf".

På sin tid väckte upptäckten stor uppmärksamhet men av en eller annan anledning kunde effekten av njurextrakt inte upprepas i andra laboratorier. Eftersom Tigerstedt var känd för att arbeta med stor elegans i laboratoriet, medan andra kanske inte lade ner lika stor möda på detta, kan en sannolik orsak vara att bakterieväxt förstörde reninet i extrakten.

Tigerstedt själv fortsatte inte sina studier, säkert delvis därför att han flyttade tillbaka till Finland vid denna tid och fick många administrativa uppgifter, men kanske också därför att han tappade intresset för frågan eftersom andra inte kunde upprepa försöken. Observationerna över renin fanns dock med i endokrinologikapitlet i hans berömda lärobok i fysiologi som användes över hela världen under 1900-talets första årtionden, sista upplagan av denna lärobok kom 1923.

Tigerstedts renin

Tigerstedt gjorde alltså koksaltextrakt av njurhomogenat från kanin och vid injektion av sådant extrakt på kanin fann han att blodtrycket steg efter cirka 1–2 minuter, nådde maximum efter 3–4 minuter och effekten kunde i vissa fall kvarstå cirka 15 minuter.

Tigerstedt utredde frågan om varifrån i njuren denna blodtryckshöjande substans kom, vilken han själv benämnde renin. Han gjorde såväl bark- som märgextrakt och det var bara barkextraktet som var aktivt. Han gjorde också ryggmärgsavskärningar för att se om effekten påverkades av detta, vilket det inte gjorde.

Tigerstedt konkluderade att blodtryckseffekten beror på stimulation av "perifera kärlcentra" och spekulerade över om ökad reninproduktion hade betydelse för den hjärthypertrofi som ofta sågs vid diverse njursjukdomar. Det måste anses vara en högst anmärkningsvärd spekulation vid denna tidpunkt, ämnet är högaktuellt idag!

Renins återupptäckt

Upptäckten av renin glömdes efterhand bort eftersom fynden inte kunde upprepas och Tigerstedt själv inte gjorde nya försök. Återupptäckten skedde närmare fyrtio år senare i samband med Goldblatts berömda arbeten 1934 om den första experimentella hypertonimodellen, njurartärstenos på hund, men det var inte Goldblatt som återupptäckte renin. Det var två forskargrupper kring E Braun-Menendez (2) och I Page (3) som genomförde de studier mot slutet av 30-talet som visade att renin i själva verket var ett enzym som spjälkade av en peptid från en äggvita och att detta var den aktiva principen. Efter flera års diskussion enades man om att kalla denna peptid för angiotensin (4).

Reninsystemets vidare kartläggning

Den stora upptäckten under 40-talet var att N. Goormaghtigh upptäckte att afferenta arteriolen hade en "endokrin roll" (5). Han upptäckte nämligen ökad granulering i afferenta arteriolerna hos försöksdjur med Goldblatt-hypertoni och kunde så småningom visa att dessa granulae var renin.

En stor upptäckt gjorde Skeggs och medarbetare 1954, då de visade att angiotensin förekom i två former nämligen som dekapeptid och oktapeptid (6). Det behövdes ett "converting enzyme" för att omvandla angiotensinet från den första formen till den andra, därav benämningarna angiotensin I och angiotensin II.

Den nästa upptäckten av verklig betydelse var den att angiotensin II är trofiskt hormon för aldosteronsekretion och den upptäckten utfördes 1960 av Laragh, Davis och Genest (7,8,9). Dessa forskargrupper arbetade oberoende av varandra men hade alla fått idén från Franz Gross, berömd farmakologiprofessor i Heidelberg (10). Han hade tillgång till angiotensin II som syntetiserats av det schweiziska läkemedelsföretaget Ciba och delade frikostigt med sig av substansen. De tre forskargrupperna som tävlade om vem som skulle bli först lyckades faktiskt publicera upptäckten i stort sett samtidigt.

Själva upptäckten kan sägas vara så viktig att den kan räknas som startpunkten för modern hypertoniforskning. Den visade nämligen på den mycket viktiga axeln renin-angiotensin-aldosteron som innebär att tryckhöjande och natriumretinerande funktioner är ömsesidigt beroende av varandra.