Renin-angiotensin-aldosteronsystemets betydelse för behandling av hypertoni och kardiovaskulär prevention

Med anledning av 100-årsminnet av renin-upptäckten arrangerade njurmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, en Tigerstedt Centenary Lecture tisdagen den 23 september 1997 i aulan på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Inbjuden gästtalare var professor John H Laragh från Cardiovascular Center, Cornell University, New York, N.Y., USA. Professor Laragh har under de senaste 40 åren studerat reninsystemet ur ett klinisk perspektiv. Han föreläste om detta ämne under rubriken "Renin system analysis to diagnose and treat hypertension and to prevent heart attack, stroke and heart failure". Föreläsningen introducerades av professor Mattias Aurell från njurmedicin i Göteborg.

I sin introduktion påminde Mattias Aurell om Robert Tigerstedts arbete för 100 år sedan. Robert Tigerstedt härstammade ursprungligen från Åbo i Finland, men var professor i fysiologi i Stockholm. Han var en världsauktoritet inom fysiologifältet. 1897 publicerade han ett abstract som beskrev en blodtryckshöjande substans härstammande från njuren. 1898 publicerades en artikel med fynden (1).

Nästa milstolpe i renin-angiontensin-aldosteronsystemets historia kom i och med Goldblatts upptäckt, i en njurexperimentell studie på hund, att njurartärstenos kan leda till blodtrycksförhöjning (2). En tredje milstolpe i ämnet har utgjorts av John Laraghs forskning från mitten av 1950-talet och framåt (3, 4).

Kaliumhomeostas och ökade reninnivåer

John Laragh beskrev därefter i ett historiskt perspektiv hur den vidare kunskapen om aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet vuxit fram, samt dess betydelse för utveckling av högt blodtryck, ischemisk hjärtsjukdom, stroke och hjärtsvikt. Redan 1957 beskrev Laragh och medarbetare att plasmakaliumnivån, influerad av kalium i kosten, är en potent och selektiv stimulerare av aldosteron.

Vidare beskrevs ett par år senare en kraftig ökning av endogent plasmarenin och aldosteronnivåer vid den
svåraste formen av hypertoni hos människa, malign hypertoni (5). Detta syndrom förbättras inte av adrenalektomi, men avstannar promt eller reverseras av nefrektomi eller av läkemedel som blockerar reninsekretion, angiotensin-II-bildning eller dess effekter.

I motsats till detta uppvisar patienter med isolerat aldosteronöverskott, primär aldosteronism, en rent natriumvolymsberoende hypertoni med en påtagligt låg plasmareninaktivitet (6).

Primär hypertoni och plasmareninaktivitet

John Laragh påpekade att hypertoni ej kan betraktas som en enskild sjukdom. I analogi med feber bör man utreda varför patienten drabbats. Patienter med primär hypertoni uppvisar vanligen ett mycket brett spektrum av plasmareninaktivitet, från låg till mycket hög aktivitet. Primär hypertoni faller således ofta mellan de båda extremerna primär aldosteronism, karaktäriserad av låg plasmareninaktivitet, respektive renovaskulär eller malign hypertoni, karaktäriserad av hög plasmareninaktivitet.

John Laragh diskuterade därefter publikationer som visat att dessa patienter har olika tendens att reagera på olika blodtryckssänkande läkemedel. Således ses hos patienter med hög eller normal plasmareninaktivitet en bättre effekt av läkemedel som blockerar reninfrisättning (betablockerare) eller renin-angiotensin-aldosteronsystemet mer direkt (ACE-hämmare och antiotensin-II-antagonister). Patienter med låg reninaktivitet, och en mer uttalad natriumvolymsberoende hypertoni, skulle därmed svara bättre på natriuretiska substanser (diuretika) eller mer direkt vasoldilaterande läkemedel (kalciumantagonister).

Betydelse för ischemiska komplikationer

I en åttaårsuppföljning av 219 obehandlade patienter med måttligt svår hypertoni påvisades att hjärtinfarkt och stroke enbart drabbade patienter med medel eller hög plasmareninaktivitet (7). Däremot drabbades ingen av de 59 patienterna med låg plasmareninaktivitet, trots att deras blodtrycksnivåer var minst lika höga och att de hade haft hypertoni under minst lika lång tid.

Dessa fynd har också konfirmerats i en ålders- och könsmatchad prospektiv undersökning på 1717 patienter med mild hypertoni, följda under åtta års tid (8). Plasmareninnivån vid studiestart var en stark prediktor för framtida hjärtinfarkt. Precis som i den tidigare studien (7) noterades inte hjärtinfarkt hos någon av de 215 patienterna med låg reninaktivitet (8). Framför allt var plasmareninnivån en stark prediktor hos patienter utan andra riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

Hjärtinfarkt och hjärtsvikt

Även kliniska studier vid hjärtinfarkt och hjärtsvikt har understrukit betydelsen av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Betablockerare är det enda bland de blodtryckssänkande läkemedlen som klart visats kunna förebygga en reinfarkt (9). Redan för 25 år sedan visade Laraghs grupp att betablockerare hämmar reninsekretion med 75 % (10).

I två av de stora hjärtsviktsstudierna med ACE-hämmare vid hjärtsvikt, SOLVD och SAVE har en signifikant skyddande effekt också mot hjärtinfarkt redovisats (11, 12). Dessutom har från den första mortalitetsstudien med ACE-hämmare vid hjärtsvikt, CONSENSUS, visats att det är de patienter med aktiverat renin-angiotensin-aldosteronsystem som har störst nytta av behandling med ACE-hämmare (13).

På senare år har dessutom betablockerare, som hämmar renin, visats vara ett väsentligt tillskott i terapin för reduktion av morbiditet och mortalitet vid hjärtsvikt (14).

Sammanfattning

Ett bättre sätt att hylla 100-årsminnet av renin-upptäckten än att avnjuta denna historiska exposé över ämnet kan knappast tänkas. Avslutningsvis tackade Mattias Aurell med att överräcka Göteborgs Universitets 100-årsplakett till John Laragh. Publiken tackade därefter John Laragh och Mattias Aurell med en varm applåd.

Anders Himmelmann

Referenser

1. Tigerstedt R, Bergman PG. Niere und kreislauf. Skand Arch Physiol 1898;8:
223-271.

2. Goldblatt H, Lynch J, Hanzal RF, Summerville W. Studies on experimental hypertension. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by
means of renal ischemia. J Exp Med 1934;59:347-379.

3. Laragh JH, Stoerk HC. A study of the mechanism of secretion of the sodium-retaining hormone (aldosterone). J Clin Invest 1957;36:383-392.

4. Laragh JH. Renin-angiotensin-aldosterone system for blood pressure and electrolyte homeostasis and its involvement in hypertension, in congestive heart failure and in associated cardiovascular damage (myocardial infarction and stroke).

J Hum Hypertens 1995;9:385-90.

5. Laragh JH, Ulick S, Januszewicz V, Deming QB, Kelly WG, Lieberman S. Aldosterone secretion and primary and malignant hypertension. J Clin Invest 1960;39:1091-1106.

6. Laragh JH, Cannon PJ, Ames RP. Aldosterone secretion and various forms of hypertensive vascular disease. Ann Intern Med 1963;59:117-120.

7. Brunner HR, Laragh JH, Baer L, Newton MA, Goodwin FT, Krakoff LR, Bard RH, Buhler FR. Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med 1972;286:441-9.

8. Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Sealey JE, Laragh JH. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med 1991;324:1098-104.

9. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.

10. Buhler FR, Laragh JH, Baer L, Vaughan EJ, Brunner HR. Propranolol inhibition of renin secretion. A specific approach to diagnosis and treatment of renin-dependent hypertensive diseases. N Engl J Med 1972;287:1209-14.

11. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

12. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992;327:669-77.

13. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the CONSENSUS trial). CONSENSUS Trial Study Group. Am J Cardiol 1990;66:
40D-44D.

14. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH, for the US Carvedilol Heart Failure Study. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-1355.